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Accueil Page mise à jour le 05/09/2012

Numéro spécial Assemblée Générale 1989

Sommaire

Rapport moral 1
  - Les actions réalisées 2
  - La vie des sections 5
  - Procès 5
  - Perspectives pour 1989 6
Rapport financier 7
Conférence de M. Georget : « Nouveaux vaccins, nouveaux dangers » 8 à 12


Nouveaux vaccins - Nouveaux dangers

Conférence de Michel Georget

Il y a 4 ans était célébré le centenaire de l'application par Pasteur de son vaccin contre la rage au petit Alsacien Joseph Meister. Dans moins de 10 ans, ce sera le bicentenaire de la première vaccination par Jenner.
Depuis, comme vous le savez, on n'a jamais cessé de tenter d'imposer (en y réussissant souvent) de nouvelles vaccinations à l'ensemble des populations.
Le titre « Nouveaux vaccins » ne veut surtout pas faire allusion aux vaccins qui manquent encore à une panoplie déjà bien fournie (notamment les vaccins contre les parasitoses : paludisme, maladie du sommeil, bilharziose) mais plutôt aux nouvelles méthodes de fabrication.

Qu'est-ce qu'un vaccin ?

Rappelons donc tout d'abord brièvement le principe de la vaccination. Face à tout élément étranger, que l'on nomme « antigène » et qui peut être une bactérie, un virus ou plus simplement une molécule chimique, notre organisme réagit par son système immunitaire en produisant des anticorps (1) et surtout conserve une mémoire de cette agression, mémoire qui lui permettra de réagir rapidement et dans les meilleures conditions à une agression ultérieure identique.

Un vaccin sert donc à produire la première agression sous une forme atténuée pour ne pas donner la maladie en espérant que l'organisme sera capable de réagir victorieusement au même agent infectieux mais virulent.
Ainsi, selon l'élément qui déclenche la maladie, un vaccin est fabriqué à partir d'une bactérie atténuée (BCG) ou tuée (coqueluche), d'un virus atténué (rougeole, polio buccale) ou tué (grippe) ou plus simplement d'une toxine atténuée.
Dans tous les cas, l'organisme ne reconnaît en fait que des molécules étrangères, qu'elles soient libres (toxine) ou portées par un support (bactéries ou virus). Ces molécules sont le plus souvent des protéines et nous verrons plus loin l'importance de ce point particulier.

Les cultures cellulaires

Pour comprendre les difficultés et les dangers qui se présentent à propos des nouvelles générations de vaccins, il faut rappeler que, parallèlement à la culture des virus, les cultures cellulaires servent également à la fabrication de divers produits biologiques : interféron, anticorps, protéines diverses à activité biologique.

Les virus, ne pouvant vivre de façon autonome, doivent nécessairement être cultivés dans des cellules.

Au début, on utilisa des cultures primaires, c'est-à-dire des cellules embryonnaires (embryon de poulet pour la fabrication des vaccins antirabique et antirougeoleux) ou des cellules extraites de divers organes (par exemple les cellules rénales de singe pour le vaccin antipoliomyélitique). C'est à leur sujet qu'au début des années 1960 de sérieuses difficultés apparurent, les cultures étant parasitées par divers virus. Les dangers de ces vaccins sont décrits dans La Rançon des Vaccinations et dans le SLV n° 8 page 16.

En 1978, une nouvelle étape fut franchie lorsqu'on proposa d'accepter comme substrat, c'est-à-dire support de fabrication, des cellules limphoïdes humaines provenant de lymphomes (tumeurs lymphocytaires). C'était le point de départ de l'utilisation des cellules dites de lignées continues.

De quoi s'agit-il ?

Lorsqu'on met des cellules en culture, elles se multiplient pendant un certain temps puis, malgré des repiquages, meurent après quelques dizaines de divisions.
Parfois, il apparaît en culture des cellules capables de se multiplier plus longtemps ; elles sont à l'origine des « souches diploïdes » ainsi appelées parce qu'elles conservent un nombre normal de chromosomes (2 n) mais leur durée de vie est également limitée à terme.
Parfois aussi surviennent des variants immortels pouvant se multiplier à l'infini pour donner une lignée cellulaire.

Ils permettent donc d'obtenir des densités cellulaires bien supérieures. Leurs noyaux présentent diverses altérations ; ces cellules sont « transformées ». II s'agit d'une véritable cancérisation in vitro.

Les cellules cancéreuses prélevées sur des tumeurs sont également immortelles et un grand nombre de lignées cellulaires proviennent de cellules tumorales. C'est le cas de la lignée BHK 21 utilisée pour fabriquer le vaccin anti-aphteux.

Enfin, on a réussi à rendre immortelles des cellules normales 

  • soit en les transformant, c'est-à-dire en les rendant cancéreuses, par un virus ou une substance chimique ;
  • soit en les fusionnant avec des cellules  cancéreuses ; ainsi, en fusionnant des lymphocytes B normaux et des lymphocytes B immortels provenant d'un lymphome, on obtient des hybridomes servant à fabriquer les anticorps monoclonaux.

Renouvellement des générations de vaccins

Lorsqu'on lit la littérature relative aux vaccinations, on est frappé par le fait qu'à un moment donné un vaccin est toujours considéré comme parfaitement au point, efficace, sans danger, jusqu'à ce qu'on s'aperçoive qu'il n'en est rien.

Rappelez-vous qu'au moment de l'épidémie de poliomyélite de Niort en 1970, plusieurs personnes sont mortes après avoir pris seulement une ou deux doses de vaccin antipolio oral. À l'époque, on affirma que le vaccin n'était pas en cause (il était parfaitement au point !) mais que l'immunité n'avait pas eu le temps de s'installer.

N'apprenait-on pas également il y a quelques jours par la télévision qu'un nouveau vaccin contre la typhoïde venait d'être mis au point, capable de protéger à 80 % alors que l'ancien n'était crédité que de 50 % ? L'aviez-vous jamais entendu dire ? On vaccine pourtant depuis des décennies tous les militaires en leur affirmant qu'ils sont protégés.

Mais les défaillances et imperfections des vaccins ne sont révélées qu'au moment où la poursuite des recherches a permis de trouver un nouveau mode de fabrication apparemment plus satisfaisant. Pour montrer que la nouvelle génération de vaccins est bien meilleure, on admet alors que la précédente a posé des problèmes.

C'est ainsi qu'à l'heure actuelle on reconnaît que le vaccin antipolio oral est dangereux parce qu'instable et donc susceptible de recouvrer sa virulence. Cet aveu est  possible puisqu'aujourd'hui le vaccin inactivé (« tué ») est préparé par l'Institut Mérieux sur cellules de lignée continue « Vero » issues de cellules de rein de singe vert. On déconseille semble-t-il de plus en plus l'utilisation du vaccin atténué buccal. Cependant, comme nous le verrons plus loin, les produits issus de lignées cellulaires continues présentent eux aussi des dangers.

Les vaccins « réduits »

Nous avons vu au début de cet exposé que l'organisme reconnaît dans tous les éléments étrangers (cellules, bactéries, virus) un petit nombre de molécules, le plus souvent protéiques, situées dans leur enveloppe. Ces protéines sont fabriquées à partir de l'information génétique spécifique contenue dans l'ADN de toute cellule et bactérie ou dans l'acide nucléique des virus (ADN ou ARN). On cherche donc actuellement à préparer des vaccins uniquement à partir de ces molécules que reconnaît le système immunitaire. Plusieurs techniques sont utilisées pour pouvoir y parvenir.

On peut tout d'abord préparer le vaccin en isolant et purifiant la protéine antigénique à partir de l'agent pathogène lui-même. C'est ce qui a été fait pour l'hépatite B. Le virus de cette maladie ne peut être produit par les techniques classiques de culture des virus. On l'a donc isolé du sang de porteurs chroniques de cette maladie pour en extraire les protéines antigéniques. Malheureusement, le risque de contamination par un agent infectieux présent chez les donneurs est grand. C'est ainsi qu'une polémique s'est développée entre la Société Merck et l'Institut Pasteur, la première accusant le second d'avoir mis sur le marché un vaccin anti-hépatite B contaminé par le virus du SIDA (voir SLV n° 87).

La fabrication d'un tel vaccin nécessite en effet de grandes quantités de sang et l'Institut Pasteur n'en ayant pas suffisamment en avait acheté aux États-Unis. Or ce sang pouvait être contaminé par le virus du SIDA. L'Institut Pasteur affirma que les vaccins anti-hépatite B en étaient exempts. Faute de pouvoir le vérifier nous avons dû l'admettre sur parole. Cependant, les informations transmises par Hilary Butler d'Australie ne nous rassurent guère. Le Sénégal, aux dires d'un de ses Ambassadeurs, a été contaminé par les vaccinations contre l'hépatite B qui devaient éradiquer cette maladie et même, espérait-on, le cancer primitif du foie (voir Lettre aux adhérents du 24.02.1989).

Un deuxième moyen permettant de ne mettre dans un vaccin que la protéine antigénique est, non plus de l'isoler à partir de l'agent infectieux, mais de le fabriquer après en avoir déterminé la structure. On a alors un vaccin synthétique. Une protéine comportant généralement plusieurs centaines d'acides aminés, cette synthèse par voie chimique est délicate. Or, la propriété antigénique d'une telle molécule réside en fait dans une partie réduite de celle-ci, le déterminant antigénique ou épitope, capable à elle seule, en principe, de déclencher la production d'anticorps. Malheureusement ces courtes séquences d'acides aminés (appelées peptides) sont peu immunogènes, probablement parce qu'elles n'ont pas la même structure spatiale que le modèle réel.

Vaccins issus de manipulations génétiques

On a donc mis au point une troisième technique d'obtention des protéines immunogènes. Son principe en est simple. L'information nécessaire à la synthèse d'une protéine est contenue dans un gène, c'est-à-dire un fragment d'acide nucléique. Or, on dispose d'enzymes capables de couper l'ADN (ou l'ARN) en des points précis, permettant donc d'isoler des gènes, et d'autres enzymes capables de recoller les morceaux. C'est l'origine des manipulations génétiques.

Deux applications en sont faites en ce qui concerne les vaccins :

  • les chimères sont obtenues en recombinant un gène quelconque dans le génome d'une bactérie et d'un virus.
     
    De tels hybrides ont été obtenus avec pour support la bactérie BCG ou le virus de la vaccine. C'est ainsi que l'on a inséré dans le génome de ce dernier (c'est-à-dire le virus du vaccin antivariolique) le gène responsable de la synthèse de l'antigène d'enveloppe du virus rabique. Ce gène s'exprime en même temps que ceux du virus de la vaccine qui constitue ainsi un vecteur. Si l'on en croit une déclaration du Professeur Girard, directeur scientifique de Pasteur-Vaccins, au journal Impact  Médecin du 21.01.89, ce vaccin recombinant vaccine-rage va bientôt être utilisé à grande échelle sur la faune sauvage.
     
    De même, contre les rotavirus, responsables des gastroentérites aiguës des enfants, on a obtenu un vaccin recombinant entre une souche humaine et une souche simienne qui ont échangé spontanément des fragments de leur génome dans un même milieu de culture. Mais on sait que ces recombinaisons, même « naturelles », peuvent être excessivement dangereuses, car s'il se forme des virus atténués dans de telles opérations, il en apparaît aussi de plus virulents que ceux du départ comme cela a été démontré pour les virus de l'herpès (SLV n° 88 page 19).

    L'Institut Pasteur travaille actuellement à produire un recombinant poliomyélite-VIH en essayant de retirer du génome du virus polio les gènes sans importance sur le plan antigénique pour les remplacer par des gènes du virus du SIDA codant pour des protéines antigéniques de ce dernier.
     
  • le gène responsable de la synthèse de la protéine antigénique peut aussi être incorporé au génome de levures (champignons microscopiques unicellulaires à multiplication rapide) ou, surtout, à celui de cellules de lignées immortalisées qui produisent alors la protéine attendue. C'est ainsi que l'on fabrique le nouveau vaccin contre l'hépatite B (GenHevac B) mis à la disposition du corps médical depuis le 2 janvier dernier. Ce vaccin est produit à partir d'une lignée cellulaire immortalisée provenant initialement d'une cellule d'ovaire de hamster.

Les dangers de ces nouveaux vaccins

En 1987, l'OMS publiait le rapport d'un groupe d'experts internationaux sur « l'Acceptabilité des substrats cellulaires pour la production de substances biologiques ». Ces experts ont étudié les risques potentiels présentés par les produits biologiques obtenus à partir des lignées cellulaires continues et parmi lesquels figurent naturellement les vaccins préparés par génie génétique.

Les risques potentiels se répartissent en trois catégories :

  • présence de protéines transformantes (c'est-à-dire cancérigènes)
  • présence de virus complets ou non,
  • présence d'ADN contaminant hétérogène, toutes ces contaminations provenant des cellules de culture.
    Pourquoi ?

La réponse est donnée dans l'ouvrage Virologie médicale de J. Maurin :

« II est vite apparu qu'en effet, il est extrêmement difficile de maintenir stériles les cellules de souche et de lignées continues tout au long des années d'entretien, et même de déceler toutes les contaminations dès qu'elles surviennent. »

II s'agit de contaminations par des bactéries, des mycoplasmes et surtout des virus.

On lit un peu plus loin :

« Une autre variété de contamination, pour être peu apparente, n'est est pas moins redoutable : la contamination d'une lignée cellulaire par une autre, laquelle contamination est souvent imprévisible et passe facilement inaperçue. Pourtant, les conséquences, notamment dans les études de cancérologie expérimentale et sur les virus oncogènes, peuvent être désastreuses, puisqu'une hybridation cellulaire est toujours à craindre. »

C'est ainsi que de très nombreuses cultures ont été contaminées par les cellules HeLa aussi bien en URSS qu'aux USA, contaminations facilitées par les échanges de souches cellulaires entre laboratoires.

Pourquoi pas de telles contaminations et de telles hybridations lors de la préparation des vaccins ?

Contamination par protéines transformantes.

Ce sont les protéines cancérigènes codées par les oncogènes contenus dans les systèmes cellulaires de culture. Elles peuvent induire la prolifération d'un grand nombre de types cellulaires différents. Nous n'en dirons que peu de choses, non qu'elles soient sans danger, mais parce qu'elles concernent principalement pour le moment des produits biologiques autres que les vaccins. Ces protéines, contrairement à l'ADN, ne se répliquent pas et ne seraient donc dangereuses qu'en cas d'injections fréquemment répétées. Toutefois, un organisme en équilibre physiologique précaire pourrait s'en trouver affecté même à des doses supposées être sans danger. À ce titre, trois injections vaccinales et les rappels pourraient ne plus être inoffensifs. En effet, parmi les protéines contaminantes possibles figurent les facteurs de croissance qui agissent par l'extérieur de la cellule c'est-à-dire par sa membrane. Parmi eux le facteur plaquettaire est codé par deux gènes dont l'un est équivalent à l'oncogène v-sis du virus du sarcome simien.

Contamination par virus.

On sait depuis 30 ans que des cellules mises en culture produisent une grande quantité de virus qu'elles hébergent probablement dans leur génome sous forme inactive (SLV n° 88 page 17).

D'après les experts du rapport précité, le plus haut risque est lié aux cellules sanguines et de la moelle osseuse de l'homme et des primates, aux cellules des ovins et caprins et aux hybridomes lorsqu'un de leurs constituants provient de l'homme ou d'un primate.

Les cellules non hématogènes des mammifères présentent un risque plus modéré.

Cependant, les tissus et cellules des rongeurs sont bien connus pour contenir des virus. C'est pourtant à partir de cellules de ces animaux que l'on fabrique le nouveau vaccin anti-hépatite B.

De plus, et c'est bien là le drame, de l'avis des experts « il se peut qu'il y ait des agents microbiens inconnus pour lesquels on ne dispose aujourd'hui d'aucun moyen de détection (...) des contrôles supplémentaires pourront s'avérer nécessaires au fur et à mesure qu'on découvrira de nouveaux virus ».

Contamination par de l'ADN hétérogène

II ressort de la discussion des mêmes experts qu'« on ne peut pas plus affirmer l'absence totale d'ADN et du risque qui lui est lié dans les produits obtenus en lignées cellulaires continues que dans les produits issus de cultures primaires de cellules et de cultures diploïdes ».

Pourquoi est-ce inquiétant ? Tout simplement parce que les cellules de lignées immortalisées sont potentiellement plus cancérigènes que les cellules de cultures primaires. L'ADN contaminant peut coder pour des protéines cancérigènes. De plus, la manipulation permettant d'obtenir l'ADN recombinant requiert l'utilisation de fragments d'ADN dits « séquences  régulatrices » nécessaires pour, en quelque sorte, faire fonctionner les gènes. Or, nos propres cellules contiennent des gènes inactifs appelés proto-oncogènes qui en d'autres circonstances (par exemple pendant le développement embryonnaire) fonctionnent comme des gènes normaux avant d'entrer en sommeil. Leur activation par des séquences régulatrices pourrait les transformer en oncogènes actifs et rendre les cellules cancéreuses.

Les experts ont fixé à 100 picogrammes (un dix-millionnième de milligramme) la quantité d'ADN contaminant pouvant être contenue dans une dose unitaire injectable (notamment pour une dose de vaccin). Cette quantité est évidemment infime, mais elle représente tout de même l'équivalent de tout l'ADN de 14 cellules humaines.

Mais le plus intéressant, ce sont les remarques prudentes faites par les experts sur l'évaluation de ce risque :

« II faut  tenir compte de plusieurs points lorsqu'on fait ces estimations de risque. Premièrement, tous les calculs sont fondés sur le postulat selon lequel le facteur de risque d'induction tumorale décroît linéairement avec la concentration d'ADN. Ce postulat n'est pas forcément exact, puisqu'une quantité d'ADN qui n'a aucun effet biologique mesurable lors d'un essai normalisé parce qu'elle est présente à une trop faible concentration, peut quand même avoir un effet dans certaines conditions ou sur certains organes ou tissus. Deuxièmement, on ignore encore si le risque associé à des expositions répétées à de l'ADN agira de façon cumulative ou non.

Troisièmement, il faut envisager la possibilité que les préparations d'ADN qui n'induisent pas de tumeurs dans les systèmes expérimentaux puissent provoquer chez l'homme des modifications susceptibles d'accroître l'incidence de l'apparition de tumeurs après de longues périodes de latence.
 
Quatrièmement, les expériences conduites sur des animaux à courte durée de vie ne permettent pas d'évaluer les effets à long terme des séquences d'ADN acquises. »

S'il paraît raisonnable d'accepter de tels risques par exemple pour un cancéreux en danger de mort que l'on va traiter par de l'interleukine 2 (produite par les méthodes évoquées ci-dessus), il est totalement insensé de les faire prendre à des individus en bonne santé que l'on va vacciner dans l'espoir (hypothétique ?) de les protéger contre un risque d'infection tout aussi hypothétique.

C'est encore plus inadmissible quand on lit sous la plume des experts qu'« il faut rester attentif aux risques inattendus et envisager le suivi à long terme des groupes de receveurs de ces nouveaux produits ».

Faudra-t-il attendre plusieurs décennies pour découvrir que ces nouveaux vaccins sont encore plus dangereux que les anciens, tout comme il a fallu 45 ans pour apprendre que plusieurs centaines de milliers de soldats américains avaient été contaminés pendant la dernière guerre par le virus de l'hépatite B contenu dans le vaccin contre la fièvre jaune qu'ils avaient reçu ?

Lorsque les scientifiques eurent à leur disposition les outils permettant de réaliser les manipulations génétiques, certains d'entre eux, effrayés sans doute par l'ampleur des nouvelles possibilités offertes, proposèrent au moins un moratoire pour réfléchir aux dangers que pouvaient présenter ces nouvelles techniques. Mais les formidables enjeux financiers eurent tôt fait de faire taire ces hésitants. Nous risquons de le payer fort cher.

 


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